Fredag 29. november 2013.- Et team av forskere har gitt ny klarhet i bildet av hvordan interaksjoner mellom gener og miljøet kan drepe nervecellene som produserer dopamin, som er nevrotransmitteren som sender meldinger til den delen av hjernen som Den styrer bevegelse og koordinering.
Hans funn, som er beskrevet i en artikkel publisert i onsdagens digitale utgave av 'Cell', inkluderer identifisering av et molekyl som beskytter nevroner mot skadedyrmidler.
"For første gang har vi brukt menneskelige stamceller avledet fra pasienter med Parkinsons sykdom for å demonstrere at en genetisk mutasjon kombinert med eksponering av plantevernmidler skaper et" dobbelt treff "-scenario, og produserer frie radikaler i nevroner som deaktiverer molekylære veier. spesifikke som forårsaker nervecelledød, "forklarer Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor og direktør for Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research og hovedforfatter av studien.
Til nå var koblingen mellom plantevernmidler og Parkinsons sykdom hovedsakelig basert på dyreforsøk og epidemiologisk forskning som viste en økt risiko for patologier blant bønder, landlige befolkninger og andre utsatt for landbrukskjemikalier.
I den nye studien har Lipton, sammen med Rajesh Ambasudhan, assisterende forskerprofessor ved 'Del E. Webb Center', Arizona, og Rudolf Jaenisch, grunnlegger av Whitehead Institute for Biomedical Research, i Cambridge, Massachusetts, og professor i Biologi ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) brukte hudceller fra Parkinsons pasienter som hadde en mutasjon i genet som koder for et protein som kalles alfa-synuclein.
Alpha-synuclein er det viktigste proteinet som finnes i Lewy-kropper, grupper av proteiner som er det patologiske kjennetegnet for Parkinsons sykdom. Ved å bruke pasientens hudceller skapte forskerne induserte pluripotensielle humane celler (hiPSCs) med den mutasjonen og korrigerte deretter alfa-synuclein mutasjonen i andre celler.
Deretter omprogrammerte forfatterne av dette arbeidet alle disse cellene for å konvertere dem til den spesifikke typen nervecelle som er skadet i Parkinsons sykdom, nevroner kalt A9, og dermed opprette to sett med identiske nevroner i alle aspekter bortsett fra mutasjon. alfa-synuklein som inneholder dopamin.
"Eksponering av normale og mutante nevroner for plantevernmidler, inkludert paraquat, maneb og rotenon, skapte overdreven frie radikaler i celler med mutasjonen, noe som forårsaket skade på dopaminholdige nevroner som førte til celledød, " avslørte Frank Soldner., vitenskapelig forsker i Jaenisch laboratorium og medforfatter av studien.
Forskeren ved 'Del E. Webb Center' og arbeidsforfatter, Scott Ryan, la til at skadelige effekter av disse plantevernmidlene ble observert ved korte eksponeringer i doser som ligger godt under nivåene som ble akseptert av U.S. Environmental Protection Agency (EPA), i forkortelsen på engelsk).
Å ha tilgang til genetisk kompatible nevroner, med unntak av en enkelt mutasjon, forenkler tolkningen av det genetiske bidraget til nevraldød indusert av plantevernmidler. I dette tilfellet var forskerne i stand til å bestemme hvordan celler med mutasjonen, når de ble utsatt for plantevernmidler, forstyrrer en viktig mitoncodrial bane kalt MEF2C-PGC1alpha, som normalt beskytter nevroner som inneholder dopamin.
Frie radikaler angrep MEF2C-proteinet, noe som fører til tap av funksjonen til denne traseen, som ellers ville ha beskyttet nervecellene mot sprøytemidler. "Når vi forsto banen og molekylene som ble endret av plantevernmidlene, brukte vi en test med høy ytelse for å identifisere molekyler som kunne hemme effekten av frie radikaler i banen, " sa Lipton.
Et av molekylene som ble identifisert var isoxazol, som beskyttet de mutante nevronene mot celledød indusert av skadedyrmidlene som ble analysert. Flere medisiner som er godkjent av det amerikanske medikamentbyrået (FDA) inneholder isoksazolderivater, noe som antyder at disse funnene, ifølge Lipton, kan ha potensielle kliniske implikasjoner for gjenbruk av disse medisinene for å behandle Parkinson.
Selv om studien tydelig viser forholdet mellom en mutasjon, miljøet og skaden forårsaket av nevroner som inneholder dopamin, utelukker det ikke at andre mutasjoner og veier også er viktige. Teamet planlegger å utforske flere molekylære mekanismer som demonstrerer hvordan gener og miljøet samvirker for å bidra til Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer, for eksempel Alzheimers og amyotrofisk lateral sklerose.
"Ut fra kunnskapen om mutasjonene som disponerer et individ for disse sykdommene, håper vi å forutsi fremover hvem som spesielt bør unngå eksponering for miljøet. I tillegg vil vi være i stand til å oppdage pasienter som kan dra nytte av en behandling spesifikt som kan forhindre, behandle eller muligens kurere disse sykdommene, ”konkluderte Lipton.
Kilde:
Tags:
Kjønn Cut-And-Barn Sjekk Ut
Hans funn, som er beskrevet i en artikkel publisert i onsdagens digitale utgave av 'Cell', inkluderer identifisering av et molekyl som beskytter nevroner mot skadedyrmidler.
"For første gang har vi brukt menneskelige stamceller avledet fra pasienter med Parkinsons sykdom for å demonstrere at en genetisk mutasjon kombinert med eksponering av plantevernmidler skaper et" dobbelt treff "-scenario, og produserer frie radikaler i nevroner som deaktiverer molekylære veier. spesifikke som forårsaker nervecelledød, "forklarer Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor og direktør for Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research og hovedforfatter av studien.
Til nå var koblingen mellom plantevernmidler og Parkinsons sykdom hovedsakelig basert på dyreforsøk og epidemiologisk forskning som viste en økt risiko for patologier blant bønder, landlige befolkninger og andre utsatt for landbrukskjemikalier.
I den nye studien har Lipton, sammen med Rajesh Ambasudhan, assisterende forskerprofessor ved 'Del E. Webb Center', Arizona, og Rudolf Jaenisch, grunnlegger av Whitehead Institute for Biomedical Research, i Cambridge, Massachusetts, og professor i Biologi ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) brukte hudceller fra Parkinsons pasienter som hadde en mutasjon i genet som koder for et protein som kalles alfa-synuclein.
Alpha-synuclein er det viktigste proteinet som finnes i Lewy-kropper, grupper av proteiner som er det patologiske kjennetegnet for Parkinsons sykdom. Ved å bruke pasientens hudceller skapte forskerne induserte pluripotensielle humane celler (hiPSCs) med den mutasjonen og korrigerte deretter alfa-synuclein mutasjonen i andre celler.
Deretter omprogrammerte forfatterne av dette arbeidet alle disse cellene for å konvertere dem til den spesifikke typen nervecelle som er skadet i Parkinsons sykdom, nevroner kalt A9, og dermed opprette to sett med identiske nevroner i alle aspekter bortsett fra mutasjon. alfa-synuklein som inneholder dopamin.
"Eksponering av normale og mutante nevroner for plantevernmidler, inkludert paraquat, maneb og rotenon, skapte overdreven frie radikaler i celler med mutasjonen, noe som forårsaket skade på dopaminholdige nevroner som førte til celledød, " avslørte Frank Soldner., vitenskapelig forsker i Jaenisch laboratorium og medforfatter av studien.
Forskeren ved 'Del E. Webb Center' og arbeidsforfatter, Scott Ryan, la til at skadelige effekter av disse plantevernmidlene ble observert ved korte eksponeringer i doser som ligger godt under nivåene som ble akseptert av U.S. Environmental Protection Agency (EPA), i forkortelsen på engelsk).
Å ha tilgang til genetisk kompatible nevroner, med unntak av en enkelt mutasjon, forenkler tolkningen av det genetiske bidraget til nevraldød indusert av plantevernmidler. I dette tilfellet var forskerne i stand til å bestemme hvordan celler med mutasjonen, når de ble utsatt for plantevernmidler, forstyrrer en viktig mitoncodrial bane kalt MEF2C-PGC1alpha, som normalt beskytter nevroner som inneholder dopamin.
Frie radikaler angrep MEF2C-proteinet, noe som fører til tap av funksjonen til denne traseen, som ellers ville ha beskyttet nervecellene mot sprøytemidler. "Når vi forsto banen og molekylene som ble endret av plantevernmidlene, brukte vi en test med høy ytelse for å identifisere molekyler som kunne hemme effekten av frie radikaler i banen, " sa Lipton.
Et av molekylene som ble identifisert var isoxazol, som beskyttet de mutante nevronene mot celledød indusert av skadedyrmidlene som ble analysert. Flere medisiner som er godkjent av det amerikanske medikamentbyrået (FDA) inneholder isoksazolderivater, noe som antyder at disse funnene, ifølge Lipton, kan ha potensielle kliniske implikasjoner for gjenbruk av disse medisinene for å behandle Parkinson.
Selv om studien tydelig viser forholdet mellom en mutasjon, miljøet og skaden forårsaket av nevroner som inneholder dopamin, utelukker det ikke at andre mutasjoner og veier også er viktige. Teamet planlegger å utforske flere molekylære mekanismer som demonstrerer hvordan gener og miljøet samvirker for å bidra til Parkinsons sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer, for eksempel Alzheimers og amyotrofisk lateral sklerose.
"Ut fra kunnskapen om mutasjonene som disponerer et individ for disse sykdommene, håper vi å forutsi fremover hvem som spesielt bør unngå eksponering for miljøet. I tillegg vil vi være i stand til å oppdage pasienter som kan dra nytte av en behandling spesifikt som kan forhindre, behandle eller muligens kurere disse sykdommene, ”konkluderte Lipton.
Kilde:
