Valcyclox

Handling

Valganciclovir er L-valylesteren (prodrug) av ganciclovir. Ganciclovir er en syntetisk analog av 2'-deoksyguanosin og hemmer replikasjon av herpesvirus in vitro og in vivo. De mottakelige virusene inkluderer cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex-virus type 1 og 2 (HSV-1 og HSV-2), humant herpesvirustype 6, 7 og 8 (HHV-6, HHV-7 og HHV-8) , Epstein-Barr-virus (EBV), Varicella zoster-virus (VZV) og hepatitt B-virus (HBV). I CMV-infiserte celler fosforyleres ganciklovir til monofosfat av virusproteinkinase pUL97. Påfølgende fosforylering av cellulære kinaser fører til dannelse av ganciklovir trifosfat, som deretter gjennomgår langsom intracellulær metabolisme. Siden fosforylering er sterkt avhengig av viral kinase, skjer fosforylering av ganciklovir primært i virusinfiserte celler. Den virostatiske aktiviteten til ganciklovir skyldes inhibering av viral DNA-syntese ved å konkurrere hemmende inkorporering av deoksyguanosintrifosfat i den virale DNA-kjeden ved hjelp av DNA-polymerase og ved inkorporering av ganciklovir-trifosfat i viralt DNA som resulterer i inhibering eller markant reduksjon i viral DNA-kjedeutvidelse. Valganciklovir absorberes godt fra mage-tarmkanalen og metaboliseres raskt og omfattende av tarm- og leveresteraser til ganciklovir. Den absolutte biotilgjengeligheten av ganciklovir fra valganciklovir er ca. 60%, og eksponeringen for den resulterende ganciklovir er lik den som oppnås ved intravenøs administrering av ganciklovir. Administrering av valganciklovir sammen med mat øker ganciklovir AUC og Cmax og reduserer interindividuell variasjon i eksponering for ganciklovir. Ganciklovir er 1-2% bundet til plasmaproteiner. Valganciklovir metaboliseres raskt og omfattende til ganciklovir; ingen andre metabolitter ble påvist. Nyresekresjon skjer ved glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekresjon i form av ganciklovir. Hos pasienter med HIV- og CMV-infeksjon er T0,5 for ganciklovir avledet av valganciklovir 4,1 ± 0,9 timer.

Dosering

Muntlig. En oral dose av valganciclovir 900 mg to ganger daglig tilsvarer terapeutisk en intravenøs dose av ganciclovir 5 mg / kg. To ganger om dagen. Behandling av cytomegalovirus (CMV) retinitt. Voksne. Innledende behandling: hos pasienter med aktiv cytomegalovirus retinitt - 900 mg (2 tabletter) to ganger daglig i 21 dager; lengre innledende behandling kan øke risikoen for benmargstoksisitet. Vedlikeholdsbehandling: etter den første behandlingen eller hos pasienter med inaktiv CMV retinitt - 900 mg (2 tabletter) en gang daglig. Hos pasienter som utvikler forverret retinitt, kan den første behandlingen gjentas, men muligheten for virusresistens bør vurderes. Barn og ungdom. Sikkerheten og effekten av valganciklovir ved behandling av CMV-retinitt er ikke fastslått i denne aldersgruppen. Forebygging av CMV sykdom etter fast organtransplantasjon. Voksne. For mottakere av nyretransplantasjoner - 900 mg (2 tabletter) en gang daglig; Valganciclovir-behandling bør startes innen 10 dager etter transplantasjon og fortsette i opptil 100 dager etter operasjonen; profylakse kan fortsette opptil 200 dager etter transplantasjon. For pasienter som har hatt et annet parenkymorgan enn nyrene som er transplantert - 900 mg (2 tabletter) en gang daglig; Valganciklovir-behandling bør startes innen 10 dager etter transplantasjon og fortsette opptil 100 dager etter transplantasjon. Barn og ungdom. Hos pediatriske mottakere av faste organer (fra fødselen) som er i fare for å utvikle cytomegalovirus, er den anbefalte dosen valganciklovir en gang daglig basert på pasientens kroppsoverflate (BSA) og kreatininclearance (CCr) beregnet med Schwartz-formelen. Pediatrisk dose (mg) = 7 x BSA x CCr. For detaljerte formler og beregninger, se produktresumé. For barn som har hatt en nyretransplantasjon, bør en dose daglig med anbefalt dose (7 x BSA x CCr) startes innen 10 dager etter transplantasjon og behandlingen fortsette i opptil 200 dager etter operasjonen. For barn som har hatt en annen organtransplantasjon enn en nyre, bør dosering med anbefalt dose (7 x BSA x CCr) startes innen 10 dager etter transplantasjon, og behandlingen fortsetter i opptil 100 dager etter operasjonen. Alle beregnede doser skal avrundes til nærmeste 25 mg over den mulige dosen. Hvis den beregnede dosen er større enn 900 mg, bør en maksimal dose på 900 mg gis. Den foretrukne formen for medikamentet er den orale løsningen, da den tillater administrering av dosen beregnet som beskrevet ovenfor, men bruk av valganciklovir i fanen. pow. det er mulig hvis de beregnede dosene er innenfor 10% av dosene som kan administreres i tilgjengelig tablettform, og pasienten er i stand til å svelge tabletten. Det anbefales at blodkreatininnivåene overvåkes regelmessig, idet det tas hensyn til endringer i pasientens høyde og vekt, og passende dosejusteringer under profylaktisk valganciklovirbehandling. Spesielle pasientgrupper. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dosen bør justeres til kreatininclearance (CCr) - CCr ≥60 ml / min: startdose 900 mg to ganger daglig, vedlikehold og forebyggende dose 900 mg en gang daglig; CCr 40-59 ml / min: startdose 450 mg to ganger daglig, vedlikehold og forebyggende dose 450 mg en gang daglig; CCr 25-39 ml / min: startdose 450 mg en gang daglig, vedlikehold og forebyggende dose 450 mg annenhver dag; CCr 10-24 ml / min: startdose 450 mg annenhver dag, vedlikehold og forebyggende dose 450 mg to ganger i uken; CCr Bytte fra oral ganciklovir til oral valganciklovir. Biotilgjengeligheten av ganciklovir etter en enkelt dose på 900 mg valganciklovir er ca. 60% sammenlignet med ca. 6% etter oral administrering av 1000 mg ganciklovir (som kapsler). Overeksponering av ganciklovir kan være assosiert med livstruende bivirkninger. Derfor anbefales streng overholdelse av doseringsregimet når du starter behandlingen, bytter fra første behandling til vedlikeholdsbehandling og når du bytter fra oral ganciklovir til valganciklovir. Ganciclovir kapsler kan ikke erstattes av tabletter med 1: 1 valganciclovir. Pasienter som konverterer fra ganciklovirkapsler til valganciklovir, bør advares mot risikoen for overdosering hvis de tar mer enn det foreskrevne antallet valganciklovir-tabletter. Måte å gi. Ta stoffet sammen med måltidene. Tablettene skal ikke knuses eller knuses. Unngå direkte kontakt med hud og slimhinner med ødelagte eller knuste tabletter (et medikament med potensiell teratogen og kreftfremkallende effekt). Hvis en slik kontakt oppstår, vask det forurensede området grundig med såpe og vann, skyll øynene grundig med sterilt vann eller vanlig vann hvis det ikke er tilgjengelig. Hos pediatriske pasienter, bruk legemiddelformen som er tilpasset barnets alder.

Forholdsregler

Brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (dosejustering er nødvendig). Skal ikke brukes til pasienter som gjennomgår hemodialyse. På grunn av risikoen for alvorlige hematologiske forstyrrelser, bør valganciklovirbehandling ikke iverksettes hvis det absolutte antall nøytrofiler er <500 / μL eller blodplateantallet er <25 000 / μL eller hemoglobinnivået er <8 g / dL. Hvis den forebyggende bruken utvides til mer enn 100 dager, bør risikoen for leukopeni og nøytropeni vurderes. Legemidlet bør brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende eller tidligere medikamentindusert blodcellemangel, og hos pasienter som gjennomgår strålebehandling. Antallet blod og blodplater bør overvåkes regelmessig under behandlingen. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og hos barn og ungdom, kan nøye overvåking av hematologiske parametere være indikert, minst ofte ved hvert besøk på klinikken der transplantasjonen ble utført. Hematopoietiske faktorer og / eller seponering bør vurderes hos pasienter som utvikler alvorlig leukopeni, nøytropeni, anemi og / eller trombocytopeni. Det er begrenset erfaring med bruk av dette legemidlet til forebygging av CMV-sykdom hos pasienter etter lunge- og tarmtransplantasjon. Spesiell forsiktighet bør utvises når du bytter fra oral ganciklovir til valganciklovirbehandling på grunn av den signifikante forskjellen i biotilgjengelighet (risiko for overdosering).

Uønsket aktivitet

Svært vanlige: (alvorlig) nøytropeni, anemi, dyspné, diaré. Vanlige: oral gjærinfeksjon, sepsis (bakteriemi, viremi), cellulitt, urinveisinfeksjon, alvorlig anemi, (alvorlig) trombocytopeni, (alvorlig) leukopeni, (alvorlig) pancytopeni, nedsatt appetitt, anoreksi, depresjon, angst, forvirring , unormal tenkning, hodepine, søvnløshet, dysgeusi, hypoestesi, parestesi, perifer nevropati, svimmelhet, kramper, makulaødem, retinal løsrivelse, glasslegemer, øyesmerter, øreplager, hoste, kvalme, oppkast, magesmerter, øvre magesmerter, fordøyelsesbesvær, forstoppelse, flatulens, dysfagi, (alvorlige) leverproblemer, økt ALP, økt ASAT, dermatitt, nattesvette, kløe, ryggsmerter, myalgi, artralgi, muskelspasmer, redusert klaring kreatinin, nedsatt nyrefunksjon, tretthet, feber, frysninger, smerter, brystsmerter, utilpashed, svakhet, vekttap, økt blod inntak av kreatinin i blodet. Mindre vanlige: benmargsvikt, anafylaktisk reaksjon, agitasjon, psykotiske lidelser, hallusinasjoner, tremor, synsforstyrrelser, konjunktivitt, døvhet, arytmier, hypotensjon, abdominal distensjon, magesår, pankreatitt, økt ALAT, alopecia, elveblest, tørr hud, hematuri, nyresvikt, mannlig infertilitet. Sjelden: aplastisk anemi. Administrering av valganciklovir er forbundet med en høyere risiko for diaré enn administrering av intravenøs ganciklovir. Valganciklovir forårsaker større risiko for nøytropeni og leukopeni enn oral ganciklovir. Alvorlig nøytropeni (ANC Barn og ungdom. De vanligste rapporterte bivirkningene var diaré, kvalme, nøytropeni, leukopeni og anemi. Den generelle sikkerhetsprofilen hos barn og voksne som fikk faste organer var lik. Noen bivirkninger som infeksjon i øvre luftveier, feber, smerte) Magesmerter og anuri (som kan være karakteristisk for den pediatriske populasjonen) er rapportert oftere hos barn og ungdom enn hos voksne. Nøytropeni er også rapportert oftere hos barn og ungdommer etter organtransplantasjon enn hos voksne, men det var ingen sammenheng mellom nøytropeni og Hos pediatriske nyretransplanterte pasienter var forlengelse av eksponering for valganciklovir til 200 dager ikke assosiert med en økning i forekomsten av bivirkninger Alvorlig nøytropeni (ANC <500 / μl) var mer vanlig hos pediatriske nyremottakere som fikk valganciklovir virvel opptil 200 dager sammenlignet med barn behandlet i opptil 100 dager og med voksne nyremottakere behandlet i opptil 100 eller 200 dager. Begrensede data er tilgjengelig på nyfødte og spedbarn behandlet med valganciklovir med symptomer på medfødt CMV-infeksjon, men sikkerhet ser ut til å være i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen for valganciklovir og ganciklovir i denne pasientpopulasjonen.

Graviditet og amming

Legemidlet bør betraktes som potensielt teratogent og kreftfremkallende, noe som også kan forårsake misdannelser og svulster. kan ha langvarig kreftfremkallende og toksiske effekter på reproduksjon, kan forårsake midlertidige eller permanente fertilitetsproblemer (inkludert mannlig infertilitet). Ikke bruk under graviditet med mindre den terapeutiske fordelen for moren er større enn den potensielle risikoen for skade på fosteret. Fertile kvinner bør bruke effektiv prevensjon under behandling med valganciklovir. Mannlige pasienter som tar valganciklovir, bør bruke en prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 90 dager etter at behandlingen er avsluttet, med mindre det ikke er noen risiko for at graviditet blir gravid. Ikke bruk under amming på grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger hos det ammende barnet.

Interaksjoner

Ingen interaksjonsstudier in vivo med valganciklovir er utført.På grunn av den raske og omfattende metabolismen av valganciklovir til ganciklovir, bør følgende interaksjoner vedrørende ganciklovir tas i betraktning når du bruker dette legemidlet. Kombinasjonen: ganciklovir og imipenem med cilastatin øker risikoen for kramper - ikke bruk samtidig, med mindre de mulige fordelene oppveier risikoen. Probenecid konkurrerer med ganciklovir om renal tubulær sekresjon (20% reduksjon i ganciklovir nyreclearance, 40% økning i total legemiddeleksponering) - pasienter som får denne kombinasjonen bør overvåkes nøye for tegn på ganciklovir-toksisitet. Bruk med trimetoprim øker risikoen for myelotoksisitet - bruk bare sammen hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen. Når det brukes sammen med mykofenolatmofetil, bør pasientene overvåkes for økt hematologisk toksisitet (nøytropeni, leukopeni). Bruk sammen med zidovudin kan føre til en liten økning i AUC (ca. 17%) - siden zidovudin og ganciklovir kan forårsake nøytropeni og anemi, kan det hende at noen pasienter ikke tåler kombinasjonsbehandling med fulle doser. Bruk med didanosin øker AUC (med ca. 84-124%) - pasienter bør overvåkes nøye for tegn på didanosintoksisitet. Ingen klinisk relevante interaksjoner ble observert ved samtidig administrering av stavudin og oral ganciklovir. Ganciklovir og andre antivirale midler virker neppe synergistisk eller antagonistisk i konsentrasjoner som er egnet for å hemme HIV eller HBV / HCV. Metabolismen av ganciklovir og valganciklovir involverer ikke cytokrom P-450 enzymer, dessuten er ganciklovir ikke et substrat for P-glykoprotein, og påvirker ikke aktiviteten til UDP-glukuronosyltransferase - metabolske eller transportproteinrelaterte interaksjoner med følgende grupper av antivirale legemidler er usannsynlige: ikke-nukleos transkriptaser (NNRTIer) f.eks. rilpivirin, etravirin, efavirenz; proteasehemmere, f.eks. darunavir, boceprevir og telaprevir; inngangshemmere (viral cellefusjonsinhibitor og CCR5-coreceptorantagonist), f.eks. enfuvirtid og maraviroc; HIV integrase chain transfer inhibitor (INSTI) for eksempel raltegravir. Siden ganciklovir utskilles gjennom nyrene ved glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekresjon, kan samtidig administrering med antivirale midler som deler den tubulære sekresjonsveien endre plasmakonsentrasjonen av ganciklovir / valganciklovir og / eller medikament. Eksempler på legemidler er nukleosid- og nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTI), inkludert de som brukes til å behandle HBV-infeksjon, f.eks. Lamivudin, emtricitabin, tenofovir, adefovir og entecavir. Nyreclearance av ganciklovir kan også reduseres på grunn av nefrotoksisitet forårsaket av legemidler som cidofovir, foscarnet, NRTI (f.eks. Tenofovir, adefovir). Valganciclovir / ganciclovir skal bare brukes sammen med noen av disse legemidlene når den forventede fordelen oppveier risikoen. Toksiske effekter kan forbedres hvis valganciklovir / ganciklovir administreres samtidig eller umiddelbart før svelging, eller etter administrering av andre legemidler som hemmer replikasjon i raskt prolifererende cellepopulasjoner, slik som de som finnes i beinmargen, testene og det reproduktive laget av hud og slimhinne i mage-tarmkanalen. Eksempler på slike legemidler er dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, adriamycin, amfotericin B, trimetoprim sulfonamid, nukleosidanaloger, hydroksykarbamid og pegylerte interferoner med ribavirin (med eller uten boceprevir eller telaprevir) Tenk bare på når de forventede fordelene oppveier de potensielle risikoene.