Fredag 31. mai 2013. Amerikanske forskere har bestemt den nøyaktige kjemiske strukturen til HIV-kapsiden, et proteinbelegg som beskytter virusets genetiske materiale og er nøkkelen til dets virulens, et funn som kan føre til nye måter å forsvare seg mot et ofte skiftende virus, ifølge forsiden av tidsskriftet 'Nature'. Kapsiden har blitt et attraktivt mål for utvikling av nye antiretrovirale medisiner.
Forskere har lenge prøvd å forstå hvordan HIV-kapsiden er konstruert, og for dette har de brukt en rekke laboratorieteknikker, som elektronisk kryomikroskopi, kryo-MS-tomografi, kjernemagnetisk resonansspektroskopi og røntgenkrystallografi, for å se på individuelle deler av kapsiden for å avsløre detaljer og få full følelse.
Fram til petascale-superdatamaskinens ankomst var det imidlertid ingen som kunne samle hele HIV-kapsiden, et sett med mer enn 1.300 identiske proteiner som danner en kjegleformet struktur, detaljert på atomnivå. Simuleringer som legger til de manglende brikkene i puslespillet ble utført under testene av 'Blue Waters', en ny superdatamaskin fra National Center for Supercomputing Applications fra University of Illinois, i Urbana-Champaign, USA.
"Dette er en stor struktur, en av de største strukturene som noen gang er løst, " sa professor i fysikk fra University of Illinois Klaus Schulten, som sammen med postdoktor Juan R. Perilla gjennomførte molekylsimuleringene av dataene. integrert fra laboratorieeksperimenter utført av kolleger ved University of Pittsburgh og University of Vanderbilt, begge i USA. "Det var veldig tydelig at mye av simuleringen ville være nødvendig, den største simuleringen som noen gang er publisert. Deltakelsen av 64 millioner atomer, " sa han.
Tidligere forskning hadde vist at HIV-kapsiden inneholder en serie identiske proteiner. Forskerne visste at proteiner er ordnet i femkant og sekskant og antok at femkantene danner de sterkest avrundede hjørnene av kapsiden fra visao med et elektronmikroskop, men visste ikke hvor mange av disse proteinbyggesteinene var nødvendige, eller hvordan femkantene og Sekskanter blir med for å danne kapsiden.
I regi av professor i strukturell biologi Peijun Zhang utsatte Pittsburgh-teamet de grunnleggende komponentene i kapsiden for høye saltholdighetsforhold, noe som førte til at proteinene gikk sammen i rør laget av sekskanter. Andre eksperimenter avdekket interaksjoner mellom spesifikke regioner av proteiner som er "grunnleggende for kapsidmontering og viral stabilitet og smittsomhet, " rapporterer forskerne.
Teamet utførte også en kryo-elektronisk tomografi av fullstendig kapsid, kuttet i seksjoner for å få en tilnærmet ide om dens generelle form. Perilla og Schulten brukte dataene fra disse eksperimentene og fra sine egne simuleringer av interaksjonen mellom heksamere og pentamer for å utføre en serie store datamaskinsimuleringer som representerte de strukturelle egenskapene til kapsidens byggesteiner.
"Arbeidet med å matche den generelle kapsiden, laget av 64 millioner atomer, med de forskjellige eksperimentelle dataene, kan bare gjøres gjennom datasimulering ved hjelp av en metodikk vi har utviklet som kalles fleksibel justering av molekylær dynamikk, " forklarte Schulten. Det er i utgangspunktet å simulere de fysiske egenskapene og oppførselen til store biologiske molekyler, i tillegg til å innlemme dataene i simuleringen slik at modellen faktisk beveger seg mot en samsvar med dataene. "
Simuleringene avslørte at HIV-kapsiden inneholdt 216 heksagon-proteiner og 12 pentagon-proteiner arrangert som eksperimentelle data indikerte. Proteinene som utgjør disse femkantene og sekskantene, var alle identiske, men likevel varierte samlingsvinklene mellom dem fra en region av kapsiden til en annen. "Det er virkelig mysteriet, " sa Schulten, "hvordan kan en enkelt type protein danne noe så variert som dette? Proteinet må være iboende fleksibelt."
Pentakonene "induserer den skarpe krumningen på overflaten, " rapporterte forskerne, og la kapselet være en lukket struktur som ikke ville vært mulig hvis kapsiden bare var sammensatt av sekskanter. Besittelse av en detaljert kjemisk struktur av HIV-kapsiden vil tillate forskere å studere videre hvordan det fungerer, med implikasjoner for farmakologiske inngrep for å forstyrre den funksjonen, sa Schulten.
"HIV-kapsiden har faktisk to helt motsatte hjem, " sa forskeren. "Det genetiske materialet må beskyttes, men når det først kommer inn i cellen må det frigjøre arvestoffet på et veldig bra tidspunkt: ikke for raskt. det er bra, for sakte er ikke bra. " I denne forbindelse forklarte han at tidspunktet for åpningen av kapsiden er avgjørende for virusets virulensgrad, så det er i det øyeblikket det kanskje kan forstyrre HIV-infeksjonen bedre.
Kilde:
Tags:
Ernæring Skjønnhet Psykologi
Forskere har lenge prøvd å forstå hvordan HIV-kapsiden er konstruert, og for dette har de brukt en rekke laboratorieteknikker, som elektronisk kryomikroskopi, kryo-MS-tomografi, kjernemagnetisk resonansspektroskopi og røntgenkrystallografi, for å se på individuelle deler av kapsiden for å avsløre detaljer og få full følelse.
Fram til petascale-superdatamaskinens ankomst var det imidlertid ingen som kunne samle hele HIV-kapsiden, et sett med mer enn 1.300 identiske proteiner som danner en kjegleformet struktur, detaljert på atomnivå. Simuleringer som legger til de manglende brikkene i puslespillet ble utført under testene av 'Blue Waters', en ny superdatamaskin fra National Center for Supercomputing Applications fra University of Illinois, i Urbana-Champaign, USA.
"Dette er en stor struktur, en av de største strukturene som noen gang er løst, " sa professor i fysikk fra University of Illinois Klaus Schulten, som sammen med postdoktor Juan R. Perilla gjennomførte molekylsimuleringene av dataene. integrert fra laboratorieeksperimenter utført av kolleger ved University of Pittsburgh og University of Vanderbilt, begge i USA. "Det var veldig tydelig at mye av simuleringen ville være nødvendig, den største simuleringen som noen gang er publisert. Deltakelsen av 64 millioner atomer, " sa han.
Tidligere forskning hadde vist at HIV-kapsiden inneholder en serie identiske proteiner. Forskerne visste at proteiner er ordnet i femkant og sekskant og antok at femkantene danner de sterkest avrundede hjørnene av kapsiden fra visao med et elektronmikroskop, men visste ikke hvor mange av disse proteinbyggesteinene var nødvendige, eller hvordan femkantene og Sekskanter blir med for å danne kapsiden.
I regi av professor i strukturell biologi Peijun Zhang utsatte Pittsburgh-teamet de grunnleggende komponentene i kapsiden for høye saltholdighetsforhold, noe som førte til at proteinene gikk sammen i rør laget av sekskanter. Andre eksperimenter avdekket interaksjoner mellom spesifikke regioner av proteiner som er "grunnleggende for kapsidmontering og viral stabilitet og smittsomhet, " rapporterer forskerne.
Teamet utførte også en kryo-elektronisk tomografi av fullstendig kapsid, kuttet i seksjoner for å få en tilnærmet ide om dens generelle form. Perilla og Schulten brukte dataene fra disse eksperimentene og fra sine egne simuleringer av interaksjonen mellom heksamere og pentamer for å utføre en serie store datamaskinsimuleringer som representerte de strukturelle egenskapene til kapsidens byggesteiner.
"Arbeidet med å matche den generelle kapsiden, laget av 64 millioner atomer, med de forskjellige eksperimentelle dataene, kan bare gjøres gjennom datasimulering ved hjelp av en metodikk vi har utviklet som kalles fleksibel justering av molekylær dynamikk, " forklarte Schulten. Det er i utgangspunktet å simulere de fysiske egenskapene og oppførselen til store biologiske molekyler, i tillegg til å innlemme dataene i simuleringen slik at modellen faktisk beveger seg mot en samsvar med dataene. "
Simuleringene avslørte at HIV-kapsiden inneholdt 216 heksagon-proteiner og 12 pentagon-proteiner arrangert som eksperimentelle data indikerte. Proteinene som utgjør disse femkantene og sekskantene, var alle identiske, men likevel varierte samlingsvinklene mellom dem fra en region av kapsiden til en annen. "Det er virkelig mysteriet, " sa Schulten, "hvordan kan en enkelt type protein danne noe så variert som dette? Proteinet må være iboende fleksibelt."
Pentakonene "induserer den skarpe krumningen på overflaten, " rapporterte forskerne, og la kapselet være en lukket struktur som ikke ville vært mulig hvis kapsiden bare var sammensatt av sekskanter. Besittelse av en detaljert kjemisk struktur av HIV-kapsiden vil tillate forskere å studere videre hvordan det fungerer, med implikasjoner for farmakologiske inngrep for å forstyrre den funksjonen, sa Schulten.
"HIV-kapsiden har faktisk to helt motsatte hjem, " sa forskeren. "Det genetiske materialet må beskyttes, men når det først kommer inn i cellen må det frigjøre arvestoffet på et veldig bra tidspunkt: ikke for raskt. det er bra, for sakte er ikke bra. " I denne forbindelse forklarte han at tidspunktet for åpningen av kapsiden er avgjørende for virusets virulensgrad, så det er i det øyeblikket det kanskje kan forstyrre HIV-infeksjonen bedre.
Kilde:
