Tyrosinkinasehemmere i antikreftbehandling

Tyrosinkinasehemmere er medisiner som brukes til behandling av kreft. Virkningen til denne gruppen av stoffer er basert på blokkering av en bestemt type enzymer - tyrosinkinaser. Studier fra de siste 30 årene har vist at disse enzymene viser økt aktivitet i neoplastiske lesjoner. Tyrosinkinasehemmere brukes i målrettet terapi mot kreftceller.

Innholdsfortegnelse

1. Hva er kreftfarmakoterapi?
2. Hvordan oppstår neoplastiske endringer?
3. Hva er funksjonen til tyrosinkinaser?
4. Hva er effekten av skade på funksjonen til tyrosinkinaser?
5. Hvordan fungerer tyrosinkinasehemmere?
6. Ikke-reseptor tyrosinkinasehemmere
7. Reseptortyrosinkinasehemmere
8. Bivirkninger av tyrosinkinasehemmere

Tyrosinkinasehemmere (TKI) tilhører gruppen legemidler som er molekylært målrettet og brukes til behandling av kreft. Når de brukes som en del av målrettet terapi, virker de selektivt og gir betydelig færre bivirkninger.

Hva er kreftfarmakoterapi?

Hovedmetoden for farmakologisk behandling av neoplastiske endringer er cellegift. Som et resultat av skade kan kreftceller dele seg ubegrenset. De er heller ikke underlagt det naturlige celledødsprogrammet, eller apoptose. Virkningsmekanismen til medikamenter fra denne gruppen er basert på å blokkere celledeling og sette i gang deres død.

Hovedproblemet med cellegift er at cellegift er giftige for både syke og sunne celler. De blokkerer celledeling i hele kroppen. De skader spesielt vev der det produseres store mengder nye celler, for eksempel benmarg. Denne mekanismen er ansvarlig for de alvorlige bivirkningene av cellegift.

For tiden er søket etter nye kreftmedisiner fokusert på stoffer som vil være skadelige for kreftceller så mye som mulig, mens de ikke ødelegger sunne. Takket være den store fremgangen innen molekylærbiologi har det blitt mulig å lage medisiner som fungerer annerledes enn klassisk cytostatika. Denne nye tilnærmingen har blitt kalt målrettet terapi.

Målrettet terapi fungerer ved å blokkere måten signalene overføres som stimulerer deling i kreftceller. Den fokuserer på spesifikk skade på overføring av informasjon, ikke selve celledelingen. Takket være denne tilnærmingen er nye medisiner mer selektive mot kreftceller enn klassiske cytostatika. Slike preparater er tyrosinkinaseinhibitorer.

Hvordan oppstår neoplastiske endringer?

Kreftceller oppstår som et resultat av en mutasjon i DNA, dvs. det genetiske materialet som inneholder informasjon om hvordan de fungerer. Imidlertid fører ikke alle skader til dannelse av kreft. Endringen må dreie seg om informasjon om livssyklus og deling. Friske celler deler seg når de mottar et signal om at det er nødvendig. Hvis de blir skadet, gjennomgår de apoptose, dvs. programmert død. Kreftceller har ikke denne reguleringen og deler seg derfor ut av kontroll.

DNA-mutasjoner kan oppstå spontant, alene. Imidlertid er neoplastiske endringer oftest forårsaket av en ekstern faktor. Dette kan være kjemiske mutagener, dvs. forskjellige typer giftstoffer som har en toksisk effekt på genetisk materiale. For eksempel er slike giftstoffer inneholdt i sigarettrøyk. Det er også fysiske mutagener. Denne gruppen inkluderer forskjellige typer stråling, for eksempel UV.

Onkogene virus har også evnen til å forårsake neoplastiske endringer. Dette skyldes måten de multipliserer i menneskelige celler. Virus introduserer genetisk materiale i vårt DNA og forårsaker endringer i det. Studier har vist at noen ganger disse modifikasjonene til syntesen av tyrosinkinaser. Disse typer forandringer forstyrrer kroppens kontroll over syklusene til celledeling.

Hva er funksjonen til tyrosinkinaser?

Tyrosinkinaser er enzymer som fungerer som regulatoriske proteiner. De brukes til å overføre informasjon om de grunnleggende funksjonene til en celle, som vekst, bevegelse eller deling. Tyrosinkinasene som er skadet av mutasjoner sender falsk informasjon, som fører til dannelse av neoplastiske endringer.

Disse enzymene kan deles inn i to grupper: reseptorkinaser lokalisert på cellemembraner og cytoplasmiske kinaser plassert inne i cellen. Reseptorproteiner som finnes i membraner mottar informasjon fra utsiden av cellen i form av kjemiske molekyler som fester seg til dem. Slik informasjon kan for eksempel være en oppfordring til å starte celledeling.

Intracellulære tyrosinkinaser er ansvarlige for å overføre et signal fra reseptorproteiner til cellen. Stimulering av kinaser utløser en proteinkaskade som fører til signaltransduksjon til kjernen. Hvis dette er informasjon om initiering av celledeling, vil den startes etter at den er overført av cytoplasmiske kinaser som tidligere ble stimulert av reseptorkinaser. Dette reguleringssystemet sørger for at alle sunne celler i kroppen fungerer greit.

Hva er effekten av skade på funksjonen til tyrosinkinaser?

Som et resultat av mutasjonen kan denne måten å overføre informasjon i cellen bli forstyrret. Mutante tyrosinkinaser formidler kontinuerlig informasjon om initiering av celledeling. De reguleres ikke av signalmolekyler. Dette fører til ukontrollert cellemultiplikasjon og følgelig dannelsen av neoplastiske endringer.

Mange maligniteter, inkludert leukemi, har vist seg å utvise økt aktivitet av tyrosinkinaser. De mutante proteinene i disse neoplastiske lesjonene absorberer og overfører signaler for intensivt. Dette fører til forstyrrelse av cellulære prosesser som multiplikasjon og programmert død.

Dysreguleringen kan også forekomme gjennom auto-sekretorisk aktivering av enzymet. På grunn av en feil stimulerer tyrosinkinase syntesen av sitt eget aktivatorprotein. Dette proteinet aktiverer en kinase som re-stimulerer aktivatorsyntese. Dette skaper en selvforsterkende reaksjonssløyfe. Denne typen feil i funksjonen av tyrosinkinaser har blitt observert i blant andre brystkreft, eggstokkreft, blærekreft og hjernekreft.

Hvordan fungerer tyrosinkinasehemmere?

Virkningsmekanismen til tyrosinkinasehemmere er basert på festingen av disse legemidlene til det aktive stedet av enzymet. Dermed blokkerer legemidlet aktivering av tyrosinkinase. Konsekvensen er at overføring av informasjon til kjernen om starten på en ny divisjon stoppes.

Tyrosinkinasehemmere er effektive medikamenter. De viser selektivitet mot neoplastiske celler, takket være at de induserer færre bivirkninger enn klassiske cytostatika. Fordelen med disse stoffene er også at de fleste av dem er oralt. Dette øker komforten ved opptak og eliminerer komplikasjoner knyttet til intravenøs administrering. Deres sikkerhet i bruk så vel som den synergistiske effekten gjør dem egnet til bruk sammen med klassiske cytostatika.

Tyrosinkinasehemmere brukes nå med suksess i kreftterapi. Forskning på nye medisiner fra denne gruppen pågår fortsatt. Mange tyrosinkinasehemmere er under klinisk utvikling.

Tyrosinkinasehemmere er delt inn i ikke-reseptor- og reseptormedisiner.

Ikke-reseptor tyrosinkinasehemmere

Legemidler fra denne gruppen er spesielt aktive mot kreftcellene ved kronisk myeloid leukemi og akutt lymfatisk leukemi. Denne terapeutiske gruppen inkluderer:

• imatinib - det første godkjente medikamentet som blokkerer aktiviteten til tyrosinkinaser. Det brukes til behandling av leukemi og ubrukelig kreft i mage-tarmkanalen. Behandling med imatinib oppnår en høy prosentvis remisjon med relativt lav toksisitet. Det største problemet med terapi med dette legemidlet er motstand. Det kan utvikles under behandling, men neoplastiske lesjoner kan også være primærresistente mot imatinib hos noen pasienter. Dette gjelder 20-30% av pasientene som kommer i behandling for første gang
• dasatinib - brukes til behandling av kronisk myeloid leukemi i tilfeller av imatinibresistens
• nilotinib - brukes også i imatinibresistens

Reseptortyrosinkinasehemmere

Denne gruppen medikamenter inkluderer hemmere av reseptorkinaser lokalisert på overflaten av cellemembraner. Avhengig av hvilken type reseptor hemmeren virker på, kan den deles inn i tre typer:

Hemmere av epidermal vekstfaktorreseptor brukes til behandling av ondartede svulster, for eksempel kolorektal, livmorhalskreft, lunge- eller prostatakreft.
Denne kategorien inkluderer:

• gefitinib
• erlotinib
• lapatinib

Vaskulære endotelvekstfaktorreseptorhemmere blokkerer dannelsen av nye blodkar i neoplastiske lesjoner. Nesten alle neoplastiske svulster utskiller vaskulær endotelvekstfaktor som respons på oksygenmangel. Det stimulerer dannelsen av blodkar i det neoplastiske området. Dette muliggjør oksygenering av svulsten og videre forstørrelse. Ved å bruke hemmere av passende tyrosinkinaser kan denne prosessen blokkeres. Denne gruppen medikamenter inkluderer:

• semaxinib
• vatalanib
• sunitinib
• sorafenib

Blodplatevekstfaktorreseptorhemmere brukes til behandling av myeloid leukemi, glioblastom og mange andre kreftformer. De brukes også som immunsuppressive midler ved revmatoid artritt. Denne gruppen inkluderer:
tandutinib
leflunomid

Bivirkninger av tyrosinkinasehemmere

Bivirkninger av disse legemidlene er observert hos over 70% av pasientene. Heldigvis har de vanligvis et moderat til mildt intensitetsnivå. Interstitiell lungebetennelse er en alvorlig komplikasjon av behandlingen, men det forekommer veldig sjelden.
De vanligste bivirkningene:

• diaré
• hudforandringer
• svakhet
• leverdysfunksjon

Litteratur

1. Płużański A, Piorek A. Bivirkninger av tyrosinkinasehemmere - ledelsesretningslinjer. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. online tilgang
2. Tyrosinkinasehemmere i kreftbehandling - Tyrosinkinasehemmere i kreftbehandling, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, online tilgang
3. Tyrosinkinaser - Et nytt mål for kreftbehandling, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, online tilgang

Om forfatteren

Sara Janowska, M.Sc. doktorgradsstudent i tverrfaglige doktorgradsstudier innen farmasøytisk og biomedisinsk vitenskap ved Medical University of Lublin og Institute of Biotechnology in Białystok. En utdannet farmasøytiske studier ved Medical University of Lublin med spesialisering i plantemedisin. Hun oppnådde en mastergrad som forsvarte en avhandling innen farmasøytisk botanikk om antioksidantegenskapene til ekstrakter hentet fra tjue mosearter. For tiden behandler han i sitt forskningsarbeid syntesen av nye antikreftstoffer og studiet av deres egenskaper på kreftcellelinjer. I to år jobbet hun som mester i farmasi i et åpent apotek.

Les flere artikler av denne forfatteren