Tumornekrosefaktorer. TNF-alfa i behandling av kreft

Tumornekrosefaktorer er proinflammatoriske cytokiner. Dette betyr at de er proteiner som er involvert i å forårsake betennelse. To typer av disse cytokinene er blitt gjenkjent: TNF-alfa og TNF-beta. Navnene på disse proteinene er forkortelse for tumornekrosefaktor, som betyr tumornekrosefaktor. Hvordan fungerer tumornekrosefaktorer? Hvordan brukes TNF-alfa-hemmere til å behandle sykdom?

Innholdsfortegnelse

1. Hva er apoptose?
2. Hvordan fungerer tumornekrosefaktorer?
3. Hvordan påvirker TNF-alfa neoplastiske endringer?
4. Hvor kommer den dobbelte virkningsmekanismen til TNF-alfa fra?
5. Hvilke symptomer forårsaker en økning i TNF-nivåer i kroppen?
6. TNF-alfa som medikament
7. TNF-alfa-hemmere som medikamenter
8. TNF-hemmere i behandlingen av revmatoid artritt
9. TNF-hemmere i behandling av kreft
10. Naturlig forekommende TNF-hemmere

Tumornekrosefaktorer aktiverer prosessen med planlagt selvmordscelledød, dvs. apoptose. Det er en mekanisme som beskytter kroppen mot overdreven multiplikasjon av genetisk muterte celler. Når apoptoseprosessen mislykkes, oppstår karsinogenese. De pro-apoptotiske evnene til TNF-alfa har funnet klinisk anvendelse i anti-kreftterapi.

Bruk av dette stoffet er dessverre forbundet med alvorlige bivirkninger. TNF-alfa administreres bare sjelden lokalt til tumorområdet.

På den annen side har TNF-hemmere et mye bredere terapeutisk potensial, som på grunn av deres immunsuppressive og immunmodulerende effekter ofte brukes i behandlingen av autoimmune sykdommer.

Hva er apoptose?

Apoptose spiller en viktig rolle i å opprettholde balansen mellom prosessene for å skape og dø celler i menneskekroppen. Det patologiske fenomenet som følge av inhibering av planlagt celledød er dannelsen av svulster. En av mekanismene som induserer apoptose er aktivering av reseptorer plassert i cellemembranen. Disse membranstrukturene kalles dødsdomener. Aktivering av dem skjer blant annet etter feste av et passende signalmolekyl, for eksempel TNF-alfa.

Når apoptose initieres på grunn av stimulering av reseptorene av aktivatorsubstansen, følger den eksekutive fasen veldig raskt. Passende enzymer bryter ned byggesteinene til proteiner i cellen. DNA i kjernen blir kondensert og deretter kuttet i biter. Til slutt, hele cellefragmentet i apopototiske legemer som er oppslukt av immunmaterceller. Den utskilte TNF-alfaen har evnen til å tiltrekke seg nøytrofiler og stimulere fagocytose. Dette er viktig for å fjerne de apoptotiske cellene som er igjen fra cellen.

På grunn av prosessen med apoptose trenger ikke cellulære enzymer inn, og sunt vev blir ikke skadet under ødeleggelsen av den muterte cellen.

Hvordan fungerer tumornekrosefaktorer?

Tumornekrosefaktorer produseres av immunsystemceller, hovedsakelig monocytter og makrofager. Utgivelsen av TNF stimuleres av slike stimuli som:

• endotoksiner
• kreftceller
• bakterietoksiner
• parasitter
• virus
• visse medisiner

TNFs primære rolle er å regulere aktiviteten til immunceller. TNF, som er et endogent, dvs. pro-inflammatorisk stoff produsert av kroppen. Den har evnen til å indusere feber, betennelse og hemme prosessen med kreftdannelse. Det er også involvert i å blokkere viral replikasjon og produsere en immunrespons i form av sepsis.

Forskning viser at deregulering av TNF-produksjon er involvert i utviklingen av mange sykdommer. Dette inkluderer Alzheimers sykdom, kreft, alvorlig depresjon, psoriasis og inflammatorisk tarmsykdom (IBD).

Hvordan påvirker TNF-alfa neoplastiske endringer?

Tumornekrosefaktorer er to ganger motsatt karsinogenese. Dette betyr at de, avhengig av dose, kan ha kreftegenskaper eller stimulere dannelsen av metastaser.

Lave nivåer av TNF stimulerer veksten av svulstmasse. Under dens innflytelse hemmes apoptose av mutante celler, mens sunne celler som omgir den neoplastiske lesjonen påvirkes. Samtidig fester syke celler seg i større grad til vaskulært endotel. Dette fører til at de reiser gjennom karene, noe som resulterer i spredning av neoplastiske endringer i kroppen. TNF-alfa nivåer stiger når visse kreftformer utvikler seg. Det høye nivået av dette stoffet i blodet viser negativ intensivering av sykdomsprosesser. Derfor brukes måling av TNF-alfa i diagnostikk.

Høye konsentrasjoner av TNF-alfa induserer hemorragisk nekrose av solide svulster. Dette stoffet forårsaker skade på endotelet i svulstens blodkar. Det hemmer også vekst, multiplikasjon og funksjon av celler, både syke og sunne. Dette faktum, blant annet, resulterer i høy toksisitet av TNF-alfa brukt som et kreftmedisin.

Hvor kommer den dobbelte virkningsmekanismen til TNF-alfa fra?

Disse to motstridende effektene forårsaket av tumornekrosefaktor skyldes den doseavhengige responsen forårsaket av stimulering av dødsreseptorer av dette stoffet. Etter aktivering er det to mulige veier for utvikling av situasjonen i cellen. En av dem er aktivering av prosesser som tar sikte på å forsvare cellen mot døden. Dette fører til syntesen av et bredt utvalg av proteiner som er involvert i overlevelse og multiplikasjon av celler.

Den andre mulige reaksjonen er å sette i gang den apoptotiske banen. Takket være det stoppes multiplikasjon og differensiering av kreftceller. Imidlertid spiller TNF-indusert celledød en mindre rolle sammenlignet med dens overveldende rolle i betennelse. Tumornekrosefaktoren aktiverer immunforsvarets celler. Det øker absorpsjonskapasiteten til nøytrofile stoffer og stimulerer multiplikasjon og spesialisering av T- og B-lymfocytter, og hjelper dermed med å aktivt fjerne neoplastiske endringer.

Hvilke symptomer forårsaker en økning i TNF-nivåer i kroppen?

En lokal økning i TNF-konsentrasjon forårsaker de viktigste symptomene på betennelse:

• høyere temperatur
• ødem
• rødhet
• smerte
• tap av organfunksjon

Systemiske høye nivåer av TNF gir symptomer som ligner på hypotensivt sjokk. Dette er en tilstand der det er multiorgansvikt og tap av bevissthet som et resultat av kroppens akutte respons på dette stoffet. Derfor administreres TNF-alfa som et legemiddel mot kreft bare lokalt i svulsten.

Langvarig eksponering for lave nivåer av TNF oppstår under utviklingen av neoplastisk sykdom. Denne langsiktige tilstedeværelsen av en forhøyet tumornekrosefaktor forårsaker bortkastet syndrom.

Økte nivåer av TNF-alfa i kroppen er forbundet med økt følsomhet for allergier. Dette stoffet kan også være involvert i utviklingen av astma. Forskere knytter nå oppstarten av mange autoimmune sykdommer til unormale nivåer av vekstfaktor i kroppen.

TNF-alfa som medikament

Historien om TNF-alfa i medisin begynte på slutten av 1800-tallet. New York-basert kirurg William Coley observerte en ondartet svulstkrymping etter aktuell injeksjon av streptokokkerbakterier Streptococcus pyogenes. I neste trinn av arbeidet begynte forskeren å bruke mikroorganismer drept av høy temperatur. Studier har vist at svulstkrymping ikke var assosiert med de levende bakteriene selv, men med stoffene som er en del av celleveggene. Hemorragisk fibrosarkomnekrose utviklet hos forsøksdyr som ble gitt polysakkarider, som er en del av bakteriecelleveggene.

I 1975 ble et cytokin isolert som dannes i immunresponsen mot det bakterielle polysakkaridet som ble oppdaget av William Coley. Det viste seg at det er dette immunproteinet, og ikke bakterielle stoffer, som forårsaker hemorragisk nekrose av svulster. Stoffet ble kalt "svulstnekrose faktor alfa"eller kort sagt TNF-alpha.

Tumornekrosefaktor alfa har funnet anvendelse som et antikreftmedisin. På grunn av den sterke toksiske effekten på kroppen, kan den ikke administreres systemisk. Det brukes bare lokalt til å behandle svulster. Forskning pågår fortsatt for å modifisere dette stoffet for å oppnå et medikament med redusert toksisitet og økt effektivitet.

TNF-alfa-hemmere som medikamenter

TNF-hemmere er legemidler som undertrykker den fysiologiske responsen på tumornekrosefaktor (TNF) som en del av den inflammatoriske responsen.

Tumornekrosefaktor er involvert i utviklingen av autoimmune og immunforstyrrelser. Denne gruppen av lidelser inkluderer sykdommer som:

• leddgikt
• ankyloserende spondylitt
• inflammatorisk tarmsykdom
• psoriasis
• pyoderma
• ildfast astma

Derfor forskes det fortsatt på nye TNF-hemmere som kan brukes i behandlingen av disse sykdommene.

På grunn av rollen som TNF-alfa i fjerning av kreftceller, stimulerer hemmere av dette proteinet dannelsen av neoplastiske forandringer som lymfomer. Andre bivirkninger av disse stoffene inkluderer:

• infeksjoner (spesielt reaktivering av latent tuberkulose)
• hjertefeil
• autoantistoffinduksjon
• reaksjoner på injeksjonsstedet

Inhibering av TNF-aktivitet kan oppnås med monoklonale antistoffer. Denne gruppen medikamenter inkluderer:

• infliximab
• adalimumab
• certolizumab
• golimumab

Blokkering av TNF-aktivitet kan også induseres ved bruk av et rekombinant reseptorprotein som blokkerer tumornekrosefaktorreseptoren. Legemidlet som fungerer på denne måten er etanercept.

TNF-hemmere i behandlingen av revmatoid artritt

Tumornekrosefaktor har vist seg å spille en nøkkelrolle i utviklingen av revmatoid artritt. TNF-nivåer har vist seg å øke i både synovialvæske og synovium hos pasienter med revmatoid artritt. Dette fører til lokal betennelse.

Den kliniske bruken av TNF-hemmere ved revmatoid artritt er bevist av Marc Feldmann og Ravinder N. Mainia. Anti-TNF-legemidler hjelper til med å eliminere den unormale aktiviteten til B-cellene som er ansvarlige for utviklingen av sykdommen.

Terapi som kombinerer TNF-hemmere med metotreksat har også vist seg å være mer effektiv når det gjelder å gjenopprette livskvaliteten for pasienter med revmatoid artritt sammenlignet med enkeltmedikamentell behandling.

TNF-hemmere i behandling av kreft

På grunn av den tidligere beskrevne deltakelsen av TNF i dannelsen av metastaser, har hemmere av dette stoffet funnet anvendelse som potensielle kreftmedisiner.

Anti-TNF-terapi har bare vist moderat effekt ved behandling av kreft.

Infliximab, en hemmer av TNF-alfa, produserer langvarig stabilisering av sykdommen hos noen pasienter.

Et annet legemiddel i denne gruppen, etanercept, har blitt studert i behandling av pasienter med brystkreft og eggstokkreft. Det viste også stabilisering av sykdomstilstanden hos pasienter.

På den annen side har studier av bruken av disse legemidlene til behandling av pasienter med avansert kreft i bukspyttkjertelen ikke vist en tilfredsstillende effekt sammenlignet med placebo.

Naturlig forekommende TNF-hemmere

Nyere studier viser at også aktive stoffer inneholdt i planter kan ha evnen til å hemme TNF-alfa. Disse egenskapene har curcumin som finnes i gurkemeie og katekiner avledet av grønn te.

Det er også studier som antyder at de antiinflammatoriske egenskapene til cannabis og Echinacea er assosiert med hemming av tumornekrosefaktor.

Kilder:

1. Rollen til tumornekrosefaktor (TNF) og dens reseptorer i periodontitt basert på litteraturen, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s. 49-51
2. Dødsreseptorer - det molekylære målet for kreftmedisiner, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Tumornekrosefaktorsignalering". Cell Death Differ. 10 (1): 45–65. online tilgang
4. Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1-signalering: en vakker vei". Science.296 (5573): 1634–5., Online Access
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Regulering av spredning, overlevelse og apoptose av medlemmer av TNF-superfamilien". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. online tilgang
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (Mai 2006). "Alkylamider fra Echinacea er en ny klasse av cannabinomimetika. Cannabinoid type 2 reseptoravhengige og uavhengige immunmodulerende effekter". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. online tilgang
7. Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (januar 2017). "TLR-signalering og proinflammatoriske cytokiner som drivere for tumorigenese". Cytokin. 89: 127–135. online tilgang
8. Feldmann M, Maini RN (oktober 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF definert som et terapeutisk mål for revmatoid artritt og andre autoimmune sykdommer". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. online tilgang

Om forfatteren

Sara Janowska, M.Sc. doktorgradsstudent i tverrfaglige doktorgradsstudier innen farmasøytisk og biomedisinsk vitenskap ved Medical University of Lublin og Institute of Biotechnology in Białystok. En utdannet farmasøytiske studier ved Medical University of Lublin med spesialisering i plantemedisin. Hun oppnådde en mastergrad som forsvarte en avhandling innen farmasøytisk botanikk om antioksidantegenskapene til ekstrakter hentet fra tjue mosearter. For tiden behandler han i sitt forskningsarbeid syntesen av nye antikreftstoffer og studiet av deres egenskaper på kreftcellelinjer. I to år jobbet hun som mester i farmasi i et åpent apotek.

Les flere artikler av denne forfatteren