Kronisk myeloid leukemi (CML) er en kronisk neoplastisk sykdom i det hematopoietiske systemet. Hva er årsakene og symptomene på kronisk leukocytisk leukemi? Hvordan går behandlingen? Og hva er prognosen?
Kronisk myeloid leukemi (CML) myelose leukaemica chronica) utgjør omtrent 15 prosent av alle leukemier.
Voksne lider mye oftere av det, og det diagnostiseres ekstremt sjelden hos barn.
Toppforekomsten er mellom 45 og 55 år, menn lider av kronisk myeloid leukemi litt oftere enn kvinner (1.3: 1). Det er en ondartet svulst som forekommer i befolkningen med en frekvens på ca. 1-2 / 100.000 mennesker / år.
Dens typiske trekk er den klonale, patologiske veksten av den multipotente benmargstamcellen, som under påvirkning av vekstfaktorer transformeres til celler i det granulocytiske systemet, dvs. leukocytter (hvite blodlegemer).
Det er verdt å merke seg at de overproduserte granulocyttene hos CML-pasienter er funksjonelt effektive og opprettholder sine funksjoner.
Kronisk myeloid leukemi: risikofaktorer for CML
Kjente risikofaktorer for kronisk myeloid leukemi inkluderer eksponering for ioniserende stråling og benzen. Imidlertid er etiologien i de fleste tilfeller ukjent.
Kronisk myeloid leukemi: årsaker
I genomet til 90-94 prosent av mennesker som lider av CML, oppdages Philadelphia-kromosomet (Ph-kromosom), som er resultatet av en translokasjon mellom kromosomene 9 og 22, t (9,22).
Gjennom genetisk testing er det mulig å oppdage tilstedeværelsen av fusjonsgenet, BCR-Abl1-onkogenet, som er resultatet av denne mutasjonen.
Det unormale genet fører til syntese av et defekt protein med tyrosinkinaseaktivitet. Fysiologisk spiller det en viktig rolle i hvordan celler oppfatter impulsene som driver delingen, apoptose, differensiering og modning av benmargsceller.
Bcr-abl-proteinet som resulterer fra mutasjonen, viser konstant tyrosinkinaseaktivitet, noe som resulterer i økt og ukontrollert spredning av den myeloide stamcelleklonen.
Kronisk myeloid leukemi: kliniske former
Det er to former for kronisk myeloid leukemi. Inndelingen er nært knyttet til tilstedeværelsen av Philadelphia-kromosom i pasientenes genom og dets fravær.
Omtrent 90-94% av pasientene lider av den typiske formen for CML, der Philadelphia-kromosomet er beskrevet, mens 5% av pasientene med atypisk CML ikke er til stede.
Disse pasientene har en dårligere prognose fordi de er resistente mot standard farmakologisk behandling.
Kronisk myeloid leukemi: symptomer
I de tidlige stadiene av kronisk myeloid leukemi er det ingen karakteristiske symptomer på kreft. De aller fleste pasientene har det bra, har en sunn appetitt og opprettholder en konstant kroppsvekt.
Sykdommen kan mistenkes på dette stadiet av fremskritt bare på grunnlag av laboratorieendringer i den generelle blodprøven (morfologi), og det er derfor regelmessige, forebyggende kontroller er så viktige.
I så mange som 50% av tilfellene oppdages sykdommen under rutinemessige kontroller bestilt av en allmennlege.
I de senere stadiene av kronisk myeloid leukemi begynner pasienter å oppleve mindre typiske plager som ofte blir undervurdert, for eksempel:
- utmattelse
- vekttap
- overdreven svetting
- lavgradig feber
- bein smerter
- magesmerter
- stikkende følelse i venstre hypokondrium
I dette tilfellet bør du øyeblikkelig besøke fastlegen din, som skal snakke med pasienten, undersøke dem og om nødvendig bestille laboratorietester.
Personer som lider av sykdommer i det hematopoietiske systemet blir behandlet av en spesialist hematolog, som det skal tas henvisning fra en allmennlege.
Symptomene som presenteres av pasienter i det senere stadiet av sykdommen inkluderer:
- utilsiktet vekttap på relativt kort tid (på grunn av akselerert metabolisme)
- mangel på appetitt
- kronisk tretthet, svakhet, døsighet, lett tretthet, nedsatt treningstoleranse
- overdreven svetting
- feber og lav feber uten noen åpenbar grunn
- tilbakevendende infeksjoner
- hepatomegali, dvs. utvidelse av leveren, som er håndgripelig i bukundersøkelsen utført av en lege i riktig hypokondriumprojeksjon
- splenomegali, dvs. utvidelse av milten, som er håndgripelig i bukundersøkelsen utført av en lege i venstre hypokondriumprojeksjon. Kan forårsake stikkende smerter i venstre epigastriske region. I løpet av kronisk myeloid leukemi kan milten nå veldig store dimensjoner og til og med nå kjønnssymfysen (fysiologisk er den under venstre hypokondrium, den er ikke påtakelig ved mageundersøkelse)
Kronisk myeloid leukemi: en diagnose
Laboratorietester
Blant de typiske trekk ved kronisk myeloid leukemi, som er beskrevet i resultatene av laboratorietester
tilhøre:
- Leukocytose
Et karakteristisk trekk ved kronisk myeloid leukemi, som umiddelbart trekker legenes oppmerksomhet etter å ha mottatt resultatene av en generell blodprøve (fullstendig blodtelling), er høy leukocytose, dvs. en økt mengde leukocytter (hvite blodlegemer) i perifert blod.
Fysiologisk bør antallet leukocytter være i området 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 tusen / µl), mens antallet mennesker med CML varierer vanligvis fra 20-50x109 / l (20-50 tusen / ul).
Det er verdt å merke seg at CML er leukemi med det høyeste antallet leukocytter (til og med over 500 000 / µl)!
Etter å ha mottatt slike testresultater, bør familielegen straks henvise pasienten til en hastekonsultasjon med en spesialist hematolog og bestille en generell blodprøve utvidet med en detaljert analyse av antall individuelle leukocyttfraksjoner (blodtall med utstryking).
Et typisk trekk ved CML er det økte antallet to leukocyttfraksjoner - basofiler (basofili) og eosinofiler (eosinofili).
Symptomer relatert til leukostase og leukemiemboli, som hjerneslag, hjerteinfarkt, synsforstyrrelser og venøs trombose kan forekomme hos pasienter med svært høye antall hvite blodlegemer og / eller blodplater.
- Tilstedeværelsen av myeloblaster i perifert blod
Fysiologisk er eksplosjonsceller bare tilstede i benmargen og er ikke beskrevet i perifert blod.
Andelen myeloblaster er et av kriteriene som definerer stadiet for sykdomsutvikling. Tilstedeværelsen av mellom 10 og 19% av myeloblaster indikerer sykdommens akselerasjonsfase, mens> 20% informerer legen om en eksplosjonskrise.
- Anemi
Normalt, økt eller redusert antall blodplater avhengig av sykdomsstadiet.
Økt konsentrasjon av urinsyre i blodserumet - resultat av økt cellulær metabolisme i løpet av en proliferativ sykdom.
- Økte nivåer av laktatdehydrogenase (LDH)
Det skyldes økt cellulær metabolisme i løpet av en proliferativ sykdom.
Betydelig redusert aktivitet av alkalisk fosfatase i leukocytter (et karakteristisk trekk ved CML, i andre myeloproliferative sykdommer øker aktiviteten til dette enzymet).
- Benmargsfibrose
Det skjer i det senere, avanserte stadiet av sykdommen.
Benmargsundersøkelse
For å fastslå diagnosen, bestiller legen en histopatologisk undersøkelse av beinmargen. For å samle benmarg til undersøkelse, bør det utføres en fin nål aspirasjonsbiopsi eller perkutan beinmargsbiopsi, dvs. invasive prosedyrer utført på sykehusmiljø.
- BAC (Fine Needle Aspiration Biopsy) innebærer å samle benmargen ved hjelp av en spesialnål med en sprøyte.
- Perkutan benmargsbiopsi innebærer å ta et beinfragment sammen med beinmargen med en tykk, skarp nål, etter tidligere anestesi av huden.
Benmargen samles oftest fra et av hjørnebenene (de danner bekkenet sammen med kjønnsbenet, ischial- og sakrumbenet), og mer spesifikt fra den bakre øvre iliac-ryggraden og brystbenet.
Valget av metode er aspirasjon av benmarg med fin nål, men i noen tilfeller gir denne metoden ikke materiale for testing på grunn av benmargsfibrose.
I dette tilfellet bør det utføres en perkutan benmargsbiopsi.
Resultatene av beinmargsundersøkelse hos pasienter med kronisk myeloid leukemi viser et rikcellebilde av beinmargen, med en overvekt av det granulocytiske systemet og tilstedeværelsen av en økt mengde granulocytopoietiske forløpere ("left shift", dvs. utseendet til yngre former av myeloide celler i blodet).
Å utføre en aspirasjonsbiopsi med fin nål er nødvendig på grunn av behovet for å vurdere prosentandelen av eksplosjoner, som gjør det mulig å bestemme fasen av neoplastisk sykdom, samt å utføre en cytogenetisk test der karyotypen av benmargsceller vurderes.
Cytogenetisk og biomolekylær forskning
Cytogenetiske (benmargsmateriale) og biomolekylære (perifert blodmateriale) tester utført hos personer som lider av kronisk myeloid leukemi regnes som "gullstandarden" i diagnose og behandlingsovervåking.
Den viser tilstedeværelsen av Philadelphia-kromosomet og fusjonsgenet, BCR-Abl1-onkogenet, som er resultatet av en t-mutasjon (9,22).
Det er av sentral betydning ikke bare for å bestemme diagnosen kreft, behandlingsmetoden og dens prognose, men også for å overvåke responsen på behandlingen.
Behandling av kronisk myeloid leukemi overvåkes ved å telle antall celler som inneholder Philadelphia-kromosomet.
En komplett cytogenetisk respons på behandling anses å være en tilstand der ingen Ph + -celler finnes i det testede materialet, og en delvis cytogenetisk respons - når antall Ph + -celler varierer mellom 1 og 35%.
Kronisk myeloid leukemi: kliniske faser av den typiske formen
Kronisk myeloid leukemi har en tre-fase forløp. Det er tre stadier av sykdomsutvikling:
- kronisk fase (stabil kronisk periode)
På dette stadiet er sykdommen vanligvis hemmelighetsfull, uten noen typiske kliniske symptomer. Pasienter kan merke tretthet, nattesvette eller nedsatt treningstoleranse. 85% av pasientene blir diagnostisert på dette stadiet av fremgang i neoplastisk sykdom, noe som er en gunstig prognose. Det tar i snitt 3-5 år. - akselerasjonsfase (akselerasjonsperiode)
Denne sykdomsperioden diagnostiseres når prosentandelen myeloblaster i perifert blod iht WHO er mellom 10 og 19%. Pasienter utvikler de første kliniske symptomene på neoplastisk sykdom, som forstørrelse av milten, feber, leukocytose, anemi og trombocytopeni. Median overlevelse av pasienter i denne sykdomsfasen er 1-2 år. - blastisk fase (ruff, eksplosjonskrise)
Den tredje fasen av sykdommen er preget av prosentandelen> 20% av myeloblaster og promyelocytter i perifert blod (det tidligere brukte kriteriet var> 30%). Forløpet av en eksplosjonskrise er alvorlig, i likhet med akutt leukemi, preget av motstand mot behandling og dårlig prognose, vanligvis dødelig. Median overlevelse for pasienter er 3-6 måneder. I følge litteraturen akselererer røyking begynnelsen av en eksplosjonskrise hos mennesker som lider av kronisk myeloid leukemi!
KRITERIER FOR DIAGNOSE AV FORSYNNINGSFASEN OG DEN BLASTISKE gjennombruddet av kronisk leelonom av verdens helseorganisasjon (WHO)
AKSELERINGSFASEKRITERIER (tilstedeværelse> = 1 symptom)
- Perifert blod eller beinmargseksplosjoner 10-19%
- basofili> = 20%
- trombocytopeni <100.000 / ul
- trombocytemi> 1mn / µl (ildfast for behandling)
- klonal cytogenetisk evolusjon (tilleggs kromosomavvik)
- miltforstørrelse eller leukocytose ildfast for behandling
BLASTIC BREAKTH CRITERIA (tilstedeværelse> = 1 symptom)
- eksplosjonsprosent> = 20%
- ekstramedullær leukemi infiltrerer
KRITERIER FOR DIAGNOSE AV FORSYNNINGSFASEN OG DEN BLASTISKE BRYTEN AV KRONISK LEUKEMIA AV ELN (European Leukemia Net)
FORSKRIFTSFASEKRITERIER
- 15-29% eksplosjoner i blod eller beinmarg
- 30% av eksplosjoner og promyelocytter i blod eller benmarg totalt, men <30% av eksplosjoner alene
- prosentandel basofiler i perifert blod eller benmarg> = 20%
- langvarig trombocytopeni <100G / l uten sammenheng med terapi
- fremveksten av klonal evolusjon i Ph (+) celler
BLASTISKE FASEKRITERIER
- eksplosjoner utgjør> = 30% av perifere leukocytter i blodet eller celler med margkjerner
- ekstramedullær eksplosjon
VURDERING AV RISIKOEN FOR FREMSKRIDT I PASIENTER MED KRONISK MELLÆR
Risikoen for kronisk myeloisk leukemiprogresjon vurderes ved hjelp av Hasford-formelen, som tar hensyn til pasientens alder, miltstørrelse under kystbuen, prosentandel basofiler (basofiler), prosentandel eosinofiler og antall blodplater. Basert på resultatene skiller man ut tre pasientgrupper: lav, middels og høy risiko for sykdomsprogresjon.
Kronisk myeloid leukemi: behandling
Det er flere metoder for behandling av kronisk myeloid leukemi, en spesialist hematolog bestemmer hvilket behandlingsregime som er passende for pasienten, med tanke på alder, helsetilstand, risikoindeks og tilgjengeligheten av medisiner. Målet med behandlingen er å fullføre en kur eller å oppnå lengst mulig overlevelse.
- Beinmargstransplantasjon
Oftest utføres allogen benmargstransplantasjon etter myeloablativ behandling. Det er den eneste behandlingsmetoden som gir pasienten en sjanse for full bedring.
Mottakere transplanteres med benmarg hentet fra en donor av samme art, ofte fra familie og slektninger. I fravær av slektninger som kan donere beinmarg til transplantasjon, er det også mulig å transplantere fra ikke-relaterte mennesker, dessverre er en slik donor vanskelig å finne.
Kvalifiseringstilstanden for allogen benmargstransplantasjon er pasientens alder under 55-60 år. alder.
Det er rapportert i litteraturen at de beste resultatene i behandlingen av kronisk myeloid leukemi oppnås når benmargstransplantasjon utføres det første året av sykdommen, i den første kroniske fasen, og giveren er pasientens søsken som er kompatible med det viktigste histokompatibilitetskomplekset HLA (Human Leukocyte Antigens). .
Denne behandlingsmetoden anses å være den mest fordelaktige for pasienter når den brukes i de tidlige stadiene av CML.
Sannsynligheten for kur er anslått til 40-70% når benmargstransplantasjon utføres i den kroniske fasen av sykdommen, 10-30% i akselerasjonsfasen, og mindre enn 10% i eksplosjonsfasen (den er da tynget av høy risiko for død).
Det er verdt å merke seg at benmargstransplantasjon er belastet med en rekke komplikasjoner, hvorav den vanligste i praksis er Graft versus Host Disease (GvHD).
Det er den viktigste dødsårsaken hos mennesker behandlet med denne metoden. Det er vist at sannsynligheten for akutt GvHD hos pasienter etter benmargstransplantasjon er 47%, og hos kroniske pasienter - 52%.
- Farmakoterapi
Imatinib (tyrosinkinaseblokker)
Det er det valgte legemidlet hos pasienter som benmargstransplantasjon ikke er mulig av forskjellige grunner.
Interferon alfa
Det er et medikament som brukes hos pasienter med den typiske formen for kronisk myeloid leukemi. Det er bevist at det hos 30% av pasientene forårsaker en langvarig, høy cytogenetisk respons og forlenger levetiden til pasientene i gjennomsnitt 20 måneder, sammenlignet med behandling med hydroksykarbamid. Det brukes ofte i kombinasjon med cytarabin eller hydroksyurea.
Hydroksykarbamid (hydroksykarbamid)
Farmasøytisk brukt i den første fasen av behandlingen av kronisk myeloid leukemi, for å redusere massen av leukemiceller, så vel som ved symptomatisk og palliativ behandling.Det brukes også når pasienten ikke er kvalifisert for benmargstransplantasjon på grunn av helse, alder eller comorbiditeter, og ikke har oppnådd klinisk forbedring etter behandling med interferon alfa og imatin.
- Leukepheresis
Leukaferese er en metode for øyeblikkelig reduksjon av antall leukocytter i perifert blod ved bruk av profesjonelle sentrifugalcellseparatorer.
Denne behandlingen utføres bare i spesialiserte sentre som har nødvendig utstyr. Den består i å utføre to intravenøse punkteringer i begge albuene, etter tidligere desinfisering av injeksjonsstedene.
Perifert fullblod samles fra en blodåre på en øvre lem til en separator, hvor hvite blodlegemer skilles fra andre blod- og plasmamorfotiske elementer.
På slutten av prosedyren, går blodet som er utarmet av den store mengden leukocytter tilbake til blodstrømmen gjennom punktering av det andre øvre lem.
Denne metoden brukes bare i eksepsjonelle situasjoner, når legen ønsker å unngå eksponering for spesialisert farmakologisk behandling, for eksempel under graviditet, og i tilfelle svært høy leukocytose, som utgjør en risiko for leukemiemboli.
Imidlertid er denne prosedyren kostbar og teknisk komplisert og brukes derfor sjelden i praksis.
Kronisk myeloid leukemi: remisjonsvurdering og oppfølging
Ikke bare under behandlingen, men også etter avsluttet behandling, er det veldig viktig å være i konstant kontakt med hematologen som behandler behandlingen og utføre de foreskrevne oppfølgingsundersøkelsene.
Dette er blodtellingstester, biokjemiske tester (for å vurdere mulig toksisitet og effekter på leveren), cytologiske og cytogenetiske tester av benmargen og molekylære tester av mengden BCR / ABL transkripsjon.
Vurderingen av molekylær remisjon utføres hver 3. måned det første behandlingsåret, og deretter hver sjette måned i de påfølgende årene, mens pasienten fortsatt er i remisjon.
Kronisk myeloid leukemi: differensiering
Kronisk myeloid leukemi bør skille seg fra andre former for myeloproliferative svulster, med benmargsfibrose, leukemiske reaksjoner, så vel som kronisk nøytrofil leukemi og kronisk myelomonocytisk leukemi. Imidlertid er Philadelphia-kromosomet ikke til stede i disse sykdomstilstandene!
Kronisk myeloid leukemi: prognose
Median overlevelse for personer med kronisk myeloid leukemi er omtrent 3-6 år. Etter benmargstransplantasjon observeres 10-års overlevelse hos omtrent 55% av pasientene.
30% av pasientene som bare fikk farmakologisk cellegift lever 5 år etter avsluttet behandling (gjennomsnittlig overlevelsestid for pasienter behandlet med hydroksykarbamid er 3-4 år).
Fullstendig utvinning er bare mulig med en allogen benmargstransplantasjon. Det er veldig viktig å diagnostisere neoplastisk sykdom på et tidlig stadium og umiddelbart starte behandling i et spesialisert senter.
